王昙首,是太保王弘的弟弟。幼年就有自己平素的好尚,兄弟分财物,王昙首只要图书。后来被任用为琅笽王大司马的下属官员,跟随府公修复了洛陽陵园。和堂弟王球一齐到了宋武帝那里,武帝说:“你们都是富贵世家,竟然能屈志从军。”王昙首答道:“既然参加了神武之师,自然会使懦夫立志。”当时谢晦在坐,说:“仁者果然有勇。”武帝很高兴。等到了彭城,在戏马台举行盛大集会,共同赋诗,王昙首文章先成。武帝问王弘说:“您的弟弟比您怎么样?”回答说:“如果只像我一样,家门的希望何处寄托?”武帝大笑。

王昙首有才智,喜怒不表现在脸上,闺门内十分和谐。他手中不拿金玉,妇女也不能用这些东西作为装饰和玩物。除了俸禄和赏赐,一分一毫也不要别人的。他担任文帝的镇西长史,武帝对文帝说:“昙首是宰相之才,你可以常常向他咨询。”等文帝被迎准备入京继承皇位,议论的人都表示怀疑,王昙首与到彦之、堂兄王华都鼓励皇上登基,皇上还没答应。王昙首坚持请求,并且论说天降的祥瑞与人事相符。皇上才行动,率领府州文武统兵自卫,台省所派的百官和兵众不得接近部队。中兵参军朱容子抱着刀站在平时所乘车子的门外,一连几十天都不解衣带。即位以后,对王昙首说:“如果不是有宋昌的独到远见,就不会走到今天的地步。”于是以王昙首为侍中,兼任骁骑将军,容子为右军将军。处死徐羡之等以及平定谢晦,都是王昙首和王华的力量。

元嘉四年(427),皇帝的车驾出北堂,让在三更已尽的时候,开广莫门。南台说:“必须有白兽幡、银字..。”不肯开门。尚书左丞羊玄保奏表请求罢免御史中丞傅隆以下的官员。王昙首说:“既没有手敕,又没有幡..,虽然言称皇上圣旨,无异于名片。元嘉元年、二年,虽然有两次开门的先例,这乃是以前办事违章。现在依据旧的规章,并不算是不合礼法。他们不请白兽幡、银字..,以致开门不及时,这是由于尚书相承的过失,也应该加以纠正。”皇上特地没加追问,又重新订立了条例。王昙首调任太子詹事,侍中职务依旧不变。

自从谢晦平定以后,皇上打算加封王昙首等人,正好举行宴会,举酒相劝,于是用手拍着御床说:“这个座位如果不是爱卿兄弟,就没有今天了。”便拿出诏书让他们看。王昙首说:“怎么可以借着国家的灾祸,作为自身的幸运?陛下虽然偏爱为臣,可怎么应付正直的史官呢?”加封的事于是作罢。

当时王弘担任录尚书事,又为扬州刺史。王昙首被皇上所亲近信赖,兼任两宫的职务。彭城王刘义康与王弘共同为录尚书事,心里不乐意,又想得到扬州。以王昙首为中枢,分了他的职权,更加不高兴。王昙首坚持请求到吴郡任职,文帝说:“难道有想建成大厦却舍弃栋梁的么?您的贤兄屡次称说有病,坚持辞去扬州的职务,将来如果批准,这里除了您还能让谁来担任?”当时王弘久病,屡次要退位,没有答应。刘义康对宾客说:“王公久病不起,国家难道可以卧床管理?”王昙首劝王弘减少府中兵力的一半,分配给刘义康,刘义康才高兴了。

元嘉七年(430),王昙首去世,时年三十七岁。文帝亲临探病,十分悲痛,叹息道:“王詹事得病不能挽救,这是国家的衰运。”中书舍人周赳在身旁伺候,说:“王家将要衰落,贤者首先去世。”皇上说:“这直接就是我家的衰落啊!”追赠光禄大夫。元嘉九年,因为曾参与了处死徐羡之的谋划,追封豫宁县侯,谥号为“文”。孝武帝即位,让他配享文帝庙庭。他的儿子王僧绰承袭爵位。