颜师伯字长深,是颜竣的族兄。父亲颜邵,刚正而有气力,是谢晦的领军司马。谢晦镇守江陵,请他担任咨议参军,兼任录事,军府事务全都委托给他。颜邵担心谢晦会有祸患,请求担任竟陵太守。还没有到任,就赶上谢晦被讨伐,颜邵饮药而死。

颜师伯少年的时候孤独贫困,涉猎群书,能解声乐。弟弟颜师仲的妻子,是臧质的女儿。臧质做徐州的长官,聘任颜师伯为主簿。孝武帝掌管徐州,颜师伯仍然做辅国安北行参军。王景文当时做咨议参军,喜爱他的诙谐机敏,推荐给孝武帝,让他做徐州主簿。他善于迎合,大受信赖。后来离开军镇,颜师伯以主簿送走了故人。

孝武帝镇守寻陽,启奏文帝请求让颜师伯担任南中郎府主簿,文帝不答应,对典签说:“中郎府主簿,怎能用颜师伯?”孝武帝启奏让他担任长流正佐,文帝又说:“朝廷不能任命他,我儿可以自己聘用,然而也不宜聘为长流。”于是聘为参军刑狱。等后来讨伐元凶劭,转为主簿。

孝武帝登基,让他做了黄门侍郎,逐步升为侍中。大明元年(457),封为平都县子。极受宠幸,群臣中没有第二人可比。他大量纳贿,家中累积千金。孝武帝曾经与颜师伯玩詂..,孝武帝掷了一个雉,非常高兴,认为必胜。颜师伯随后掷了一个卢,孝武帝不禁失色,颜师伯立即把子收起说:“几乎是个卢。”这一天,颜师伯一输百万。于是升迁为吏部尚书、右军将军。皇上不愿意让威权落在下面,前后主管选辟的人都只是执行文书,而颜师伯专情独断,所奏无不获准。

大明七年(463),他做尚书右仆射。当时分置两个选辟机构,陈郡人谢庄、琅笽人王昙生同任吏部尚书。颜师伯的儿子举荐和他交往的贫寒人张奇为公车令,皇上因为张奇资格不当,让他兼任市买丞,以蔡惠道代替他。令史潘道栖、褚道惠、颜..之、元从夫、任澹之、石道儿、黄难、周公选等扣压了给蔡道惠的诏令,让张奇先到公车,不施行张奇兼市买丞的工作。颜师伯因为儿子干预公职而获罪,谢庄、王昙生免官,潘道栖、褚道惠处斩,颜..之等六人杖打一百。颜师伯不久兼任太子中庶子,虽然被贬黜,而受信任仍如同从前。

孝武帝逝世,颜师伯接受遗诏辅助幼主,尚书省的事务专门委托给他。废帝即位,又给他由代理改为实授,并且兼任卫尉。

颜师伯掌权日子久了,天下归聚,常和他家来往的人,爵位无不超越本分。贪污纳贿很多,家产丰厚,妓妾声乐,尽是天下精华,园池宅院,冠绝当时社会,骄奢婬逸,为士大夫所愤恨。又改任尚书仆射兼丹陽尹。废帝想亲理朝政,转任颜师伯为左仆射。以吏部尚书王景文为右仆射。除去了他的京尹职务,又分割了他的台省职权。颜师伯到现在才开始害怕,与柳元景谋划废立皇帝。

起初,颜师伯专断朝廷事务,不与沈庆之商量,他对令史说:“沈公不过是皇上的爪牙,怎么能参与政治事务呢?”沈庆之听说后切齿痛恨,便泄露了他们的陰谋。不久他与太宰江夏王刘义恭一同被诛,六个儿子都被杀死。明帝即位后,追加谥号荒。