杨最,字殿之,射洪人。正德十二年(1517)进士。授官工部主事。督收山西的拖欠,怜悯这个地方百姓的贫苦,不等候奏报就返回来。尚书李钅遂弹劾他,有诏令他再前往。杨最向巡按御史牛天麟极力陈讲当年的灾害民困的情况,请求对他们进行缓征,皇帝听从了他们的话。

历官工部郎中,在淮、扬治水。碰上世宗即位的时候,他上奏说:“宝应、汜光湖西南高,东北低,运输舟船行湖中有三十多里。东北堤岸不超过三尺,雨霪风厉,很容易就被冲决,阻坏粮船,盐城、兴化、通、泰良田全部遭受其害。应当像往年白圭修筑高邮康济湖一样,专派大臣加以修理内河,给旧堤培土作为外障,才能百年无患,这是上策。其次在河边打树桩数重,稍微阻障风波,而增大旧堤,不要让它低矮单薄,也足以支持数年。如果只阻塞缝隙修补豁口,苟且希求无事,一旦遇上大水,成为汪洋那就无计可施了。”部里讨论后用他的中策。

他出任宁波知府。请求免去浙东贡币,皇帝下诏都用银子充当,百姓认为方便。累迁贵州按察使,调入朝廷任太仆卿。

世宗喜好神仙,给事中顾存仁、高金、王纳言都因直谏而获罪。正碰上叫段朝用的方士,用他所炼的白金器皿一百多件赁借郭勋来进献给皇上,说用这些东西来盛饮食之物,供祭斋醮,那么神仙就能来到。皇帝当即召见他并与他谈话,非常愉快。段朝用说,皇帝深居内宫不与外人接触,那么黄金可成,不死的药物可得。皇帝更加高兴,下谕知晓廷臣说让太子监国,“朕只稍微休假一两年,就亲自理政如初”。满朝文武大臣都惊愕而不敢说话。杨最抗疏规劝说“:陛下正在壮年,竟下如此圣谕,不过只因得到一个方士,想服食求神仙。神仙是山栖澡炼的人所做的,哪有高居黄屋紫门,衮衣玉食,而能白日飞升的人。我虽然非常愚鲁,但不敢奉诏。”皇帝大怒,当即将他打下诏狱,用重杖拷打他,杖还没有打完就已死去。

杨最既然死去,监国的提议也就作罢。第二年,郭勋因罪死在狱中。段朝用的伪诈被发觉,也伏诛。隆庆元年(1567),赠杨最右副都御史,谥号忠节。