蔡毅中,字宏甫,光山人。祖父蔡凤翘,平阳同知。父亲蔡光,临洮同知。蔡毅中五岁就通晓《孝经》。父亲问“:为什么读书?”他答复“:想成为圣贤。”万历二十九年(1600),考中进士,改任庶吉士,授职检讨。当时矿税监虐待百姓,蔡毅中选取《祖训》、《会典》来禁戒矿税监,收集成二卷,注释后呈上。大学士沈鲤对于蔡毅中来说为乡里先贤,沈鲤与首辅沈一贯不和。而温纯任河南参政,在诸生中器重蔡毅中。至此温纯担任都御史,奏疏犯了沈一贯。沈一贯怀疑是出自蔡毅中之手,是为沈鲤争势力,心里忌恨他。于是沈一贯乘考察之便,削其官职而去。后起任麻城县丞。旋即以行人司副使身份被召见,提升为尚宝丞。又因病回乡。万历四十五年(1617),因为浮躁被削去官职。

天启初年,大量起用前朝被废除官籍的人员,他补任长芦盐运判官。升任国子监祭酒,晋升礼部右侍郎,仍然负责祭酒的事务。杨涟弹劾魏忠贤遭熹宗严加叱责,蔡毅中率自己的部属上奏争辩:

“学校,是天下公论产生的地方。我正向诸生们讲授‘为君难’这本书,忽然接到杨涟弹劾魏忠贤的奏疏,合计学监师生一千多人无不拍手称快。皇上不将他的奏疏下发给九卿,却称一切朝政都要亲自裁决,视奸诈的宦官为忠良,代他们受过,全体国子监师生无不扪心忧愁叹息。我思虑三代之后,汉、隋、唐、宋的诸位君主,他们受当权宦官的祸害和处置当权宦官的办法,《通鉴》都有记载。我们朝代的诸位圣君遭受当权宦官的祸害与处置当权宦官的办法,实录中都有记载。我都不必多说。只选取至近至亲的,如武宗处置刘瑾,神宗处置冯保这两件事例,希望皇上遵循此法。刘瑾在武宗的左右,言听计从,武宗一听到大臣们的弹劾奏章,就半夜起身,抓住后杀了他。神宗登基刚十岁,冯保在左右扶持,尽心竭力。后来稍逞威作福,台省上奏弹劾,还没听到全朝廷大臣的奏疏,神宗就不动声色地让冯保去戌守南京。

“现在魏忠贤没有冯保般的功绩,却极尽刘瑾的罪恶。二十四条罪状,没有一条不该追究。全朝的大臣们想在朝见后,跪地等待圣旨,魏忠贤却要皇上进后宫,不礼遇群臣。现在又想在皇上视学之日,群臣和太学的诸生当面叩拜陈书请求皇上,但是皇上却漫不经心。几天来,只要涉及魏忠贤的奏疏,都留在宫中没有下发,这样隐瞒遮蔽,其中的情形能猜测吗?请将杨涟的奏疏下发给九卿科道公开追究问询,即使不像刘瑾那般诛杀,却按冯保的办法惩处,则皇上恩威并举,与神宗相媲美。”

奏疏送入宫中,魏忠贤扬手大骂。蔡毅中便一再上奏请求回乡,熹宗不同意。此后,魏忠贤唆使党羽弹劾并罢免了蔡毅中。

蔡毅中很有孝心。四岁时父亲生病,他呼天请求代替受难。参加会试时,听到母亲去世,悲痛得呕吐了几升鲜血,整个服丧期禁绝酒肉,不进内室就寝。母亲刚患病,盛夏天想冰块,盂中的水突然冰冻。守丧时结庐而居,有紫芝、白鸟、千鸦聚集坟墓的奇观。他去世后,被追赠礼部尚书。