艾毓初,字孩如,米脂人,户部侍郎艾希淳之曾孙。崇祯四年(1631)进士,授内乡知县。毓初生长边疆,习于战事。崇祯六年冬,农民起义军进攻内乡,毓初将“滚地龙”大炮置于城外,在城内燃线发炮,义军死伤无数,解围而去。内乡与邻县淅川多高山深谷,为义军盘踞之地,居民惶惶不安。毓初到任后,设防守御,民心稍安。

崇祯七年(1634)冬,唐王聿键上书说“:祖制:亲王的封地,地方官吏早晚必谒见。今艾毓初等都不来拜见。”帝大怒,把他们都逮捕交司法衙门审理,令礼部重申朝廷典章制度。其后唐王被捕,毓初得以补官。后调任右参议,分守南阳,与颜日愉抗敌有功。李自成用宋献策之计,欲取南阳以图关中,于是再率大军攻南阳,毓初与总兵官猛如虎等坚守。义军攻入南门,正在此时总督杨文岳援军赶到,义军只得退走。文岳走后,义军再攻城,守军粮尽援绝,毓初题诗于城楼,自缢而死。南阳知县姚运熙、主簿门迎恩、训导杨气开都被杀。