顾宪之字士思,是吴郡吴县人。顾宪之不到二十岁,被州里任命为议曹从事,推举为秀才,历任太子舍人、尚书比部郎、抚军主簿等职。元徽年间,任建康县令。当时有人偷了他人家的牛,被牛的主人认出来了,偷牛者说这牛是自己的,两家都有证据,两任县令都不能断决此案。顾宪之到任后,放下状词,对两家主人说:“不要多说,我知道了。”下令把牛绳解开,任牛自己随便走,结果牛径直回到主人的家里,偷牛者才认罪。每每发现奸情找出隐情,多像这样,当时人称他为神明。对有权有势的人有罪请人说情,官吏贪污残暴,都依法惩治,从不包庇。为人清廉节俭,勤政奉公,得到民众的拥护,所以京城喝酒的人喝到好酒,就称为“顾建康”,意思是说其为政如酒色清醇,味道甜美。

后又任车骑功曹、晋熙王友。齐高帝执掌政权时,顾宪之任骠骑录事参军,迁任太尉西曹掾。齐台建立时,任中书侍郎。齐高帝即帝位后,任衡陽内史。在此之前,衡陽郡内连年发生瘟疫,有大半人死了,棺材特别贵,于是用草席包裹死尸丢在路旁。顾宪之从车上下来,分别告诉所在的县官,寻找死者的亲属或族人,埋葬死者。有的人家全部死亡,顾宪之便拿出公款让纲纪营办理丧事。原来旧俗,活人有病就说是他们的祖先在作祟,都挖开坟墓,打开棺盖,用水冲洗死者的尸骨,意思是除去鬼祟。顾宪之传下命令通知各地,活人与死人是有区别的,疾病与死人无关,这一风习才改掉。当时刺史王奂刚到任,只有衡陽县没有诉讼案件,便感叹地说:“顾衡陽教化民众极好。若九郡都像他一样,我还有什么事情可做呢!”

又升任太尉从事中郎,出任东中郎长史、行太稽郡事。山陰人吕文度受到齐武帝的宠信,在余姚建了官邸,横行乡里,很霸道。顾宪之到任后,就上表请求罢黜他。吕文度后来回家安葬他的母亲,郡县官民争相前去吊唁,顾宪之对此不闻不问,吕文度很忌恨他,但最终也不能伤害他。又改任中郎巴陵王长史,加封建武将军,代理婺州郡守。当时司徒竟陵王在宣城、临成、定陵三县交界处设屯垦地,封锁山林河湖几百里,禁止人民砍伐、捕鱼,顾宪之坚决反对,言词很直。竟陵王回答他说:“不是您,我听不到这样的好建议。”于是下令取消禁令。

又改任给事黄门侍郎,兼尚书吏部郎中。刘宋时,他的祖父顾觊之曾在吏部做官,在庭院中栽了棵树,对人说:“这树是为顾宪之种的。”到现在顾宪之果然做了吏部的官。出京任征虏长史,代理南兖州郡守,碰上母亲死了。守丧完毕,建武年间,又任给事黄门侍郎、步兵校尉,没有正式授任,又改任太子中庶子,任吴县中正。出京任宁朔将军、临川内史,未到任,改任辅国将军、晋陵太守。不久生病,上书请求离职,回到家乡。永元初年,征辟为廷尉,没有授任,任豫章太守。有一位贞妇叫万..,年轻时守寡没有小孩,对公婆很孝敬,她的父母想强迫她改嫁,她宁死也不同意。顾宪之赏赐给她五匹丝帛,表扬她的贞操。

中兴二年(502),义军攻占建康城,高祖任扬州郡守,征召顾宪之为别驾从事史。后来,高祖登皇帝位,顾宪之的病也慢慢加重,坚决要求回老家吴县。天监二年(503),在家里授任太中大夫。顾宪之虽多次任郡守,家里积蓄的米粟不多,回乡后,居房狭小简陋,受冻挨饿。八年(509),在家中死去,终年七十四岁。