薛居正字子平,开封浚仪人。其父薛仁谦任后周太子宾客。居正年轻时好学,有远大志向。清泰初年,参加进士考试未被录取,写了一篇《遣愁文》来自我解嘲,其文寓意卓越豪迈,观者认为有公辅大臣的器量。过一年,登进士第。

晋天福年间,华帅刘遂凝召他为从事。刘遂凝之兄刘遂清管理国家财经大事,上奏任命他为盐铁巡官。开运初年(944),改任度支推官。宰相李崧领管盐铁,又上奏任他为推官,加任大理司直,升为右拾遗。桑维翰任开封府尹时,又上奏任他为判官。

后汉乾..初年,史弘肇统率侍卫亲军,威权震动皇上,为人残忍自傲,没有人敢忤逆他的命令。他的部下官吏控告百姓违犯盐禁,论法当死。讼狱将要决断,薛居正怀疑其罪不实,召来这个百姓讯问,原来这个官吏与他有私怨,因此诬告他。逮捕这个官吏来讯问,他供认不讳,被处罚。史弘肇虽然很恼怒,但又不能救助。后周广顺初年(951),迁升为比部员外郎,统领三司推官,不久任知制诰。周太祖征伐兖州,诏令薛居正跟从前往,因为功劳加任都官郎中。显德三年(956),迁升为左谏议大夫,擢任为弘文馆学士、判馆事。六年(959),出使沧州核定民租。不久因为他的才干扬名朝廷,擢升为刑部侍郎、判吏部铨。

宋初,调任户部侍郎。太祖亲自征讨李筠及李重进,管理留司三司,不久出任许州知州。建隆三年(962),到朝廷任枢密直学士,权知贡举。湖湘刚平定,朝廷任命居正知朗州。正遇逃兵数千人聚结山泽为盗,监军使怀疑城中僧侣一千多人都是同伙,准备全部捕杀。居正用计迟缓捕杀,于是率领军队消灭群寇,擒俘盗贼主帅汪端,讯问他,得知僧侣们并未参预其事,僧侣们得以存活下来。

乾德初年(963),加任兵部侍郎。皇帝将要亲自征伐太原,大量发动百姓运送粮草。当时河南府闹饥荒,逃亡者四万家,皇上为此感到忧虑,命居正乘驿马招集百姓,十天后百姓都恢复生业。朝廷命居正以本官参知政事。五年(967),加任吏部侍郎。开宝五年(972),兼任淮南、湖南、岭南等道提举三司水陆发运使事,又兼判门下侍郎事,监修国史;又监修《五代史》。过一年后,皇上赐给他器币。六年(973),任门下侍郎、平章事。八年(975)二月,皇上对居正等人说:“年岁丰登,万物丰盛,如果不是上天保佑,哪里能这样。应当共思济物,如果政事有失,应当予以拯救,来实现我的志向。”居正等愈发勤修政事,来符合皇上的意愿。

太平兴国初年(976),加任左仆射、昭文馆大学士。随从皇帝平定晋阳回来后,进官位为司空。由于吃了丹砂中毒,正在上奏政事时,发觉毒发,于是出了殿堂。到殿门外,喝了一升多水,堂吏把他扶到中书省,已经不能说话,只是指着廊庑间的储水器。身边的人把水取来,不能喝,吐气像烟雾,用车载回家里去世,时为太平兴国六年(981)六月,终年七十岁。追赠太尉、中书令,赐谥号为文惠。

薛居正气质容貌伟岸,喝酒喝到几斗还能不醉。秉性孝顺行为善良,居家生活节俭。任宰相时处事宽厚,不喜欢苛察,士大夫对此很为赞许。从参政到任宰相,一共十八年,皇帝对他的恩宠始终不减。

先前,太祖曾经对居正说:“自古帝王很少能够正己,臣子大多没有远略,虽然身居显位,不能垂名后世,而身陷不义之名,子孙遭殃,因为君臣没能尽行其道啊。我看唐太宗接受大臣谏议,直接指出他的过错而不以为耻。在我看来,不如自己不做错事,使别人没有指责。又观古代的大臣很多不能慎终如始,能够得以保全而且享受厚福的人,是由于忠正啊。”开宝年间,薛居正与沈伦一起任宰相,卢多逊任参知政事。九年(976)冬天,卢多逊也任平章事。到居正死后,沈伦被贬官,卢多逊流放南方,议论的人说薛居正坚守臣道受福,果然符合太祖之言。

薛居正喜好读书,写文章落笔不能停止。其子薛惟吉把他的文章编集为三十卷送给皇上,皇上赐集名为《文惠集》。咸平二年(999),朝廷诏令薛居正附祀于太宗庙。