陆慧晓字叔明,是吴郡吴县人。祖父陆万载,曾任侍中,父亲陆子真,元嘉中任海陵太守。当时中书舍人秋当是皇帝宠臣,家在海陵,曾回乡安葬父亲,陆子真不与他往来,秋当要他调遣民工造桥,陆子真以妨碍农事不准。彭城王刘义康听说这件事很赏识他。因眼疾辞海陵太守之职,回去任中散大夫,后去世。

陆慧晓清雅刚正,交友谨慎。会稽内史同郡的张畅在陆慧晓很小的时候,便为他的与众不同而喜欢他。张绪称他是“江东的裴、南齐书乐”。开始应州郡选拔,举为秀才,任卫尉史。历任诸府行参军。因母亲老迈回家奉养,十多年不出仕为官。太祖辅政时,出任尚书殿中郎。大家来祝贺他,慧晓举酒说:“陆慧晓年过三十,岳父又负责选任官员的工作,不过才作个尚书郎,你们还认为有什么值得庆贺的吗?”

太祖明令严禁奢侈,陆慧晓草拟诏书,被太祖赏识,授予他太傅东阁祭酒之职。建元初,又调任太子洗马。武陵王萧晔主持会稽,皇上为他精心选择僚属,任命慧晓为征虏功曹,与府参军沛国刘王进共同负责向朝廷汇报工作。行到吴县,刘王进对人说:“我听说张融和陆慧晓家都在这里,这里有水流,此水一定别有味道。”于是去到河边,舀水喝了下去。

庐江何点向豫章王萧嶷推荐陆慧晓,让慧晓补任司空掾,加以礼遇。又调任长沙王镇军谘议参军。安陆侯萧缅为政吴郡,对慧晓的礼待异于别人,慧晓请求在萧缅府中任谘议参军。又调任始兴王前将军安西谘议,兼冠军录军参军,调任司徒从事中郎,又迁为右长史。当时陈郡谢月出为左长史,府公竟陵王萧子良对王融说:“我府中这两个得力助手,若在前朝有谁能比得上?”王融说:“两贤同时,便是前所未有的。”萧子良在西邸抄书,让慧晓也参与其事。

不久陆慧晓调任西陽王征虏、巴陵王后军、临汝公辅国三府长史,行府州事。又为西陽王左军长史,兼任会稽郡丞,行郡事。隆昌元年(494),调任晋熙王冠军长史、江夏内史,行郢州事。慧晓共辅佐五王政事,为人清正严谨,僚佐以下人来造访,总是起身相送。有人对慧晓说:“长史身份贵重,不宜过于谦和,委屈自己。”慧晓回答说:“我一向讨厌别人无礼,不能不以礼待人。”但他不曾担任过某部门或地方的长官,有人问原因,慧晓说:“贵人不想着这些,而贱者总想这些。人生怎么可老想着地位轻重呢?”他一生经常自称是人位。

建武初,陆慧晓任西中郎长史,行事、内史职务不变。不久被任命为黄门郎,未去就职,又调任吏部郎。尚书令王晏选送自己门生补仕内外重要机构,慧晓用了几人便不再用了,王晏很恼恨他。后来送他一名女妓,想和他修好,慧晓不接受。吏曹都令史行使权力以来,关于官员的选任,慧晓按自己意志行事,从未和他说什么。皇帝派侍从单景俊去责问这件事,慧晓对景俊说:“我六十岁年纪,不需要问都令史怎样做吏部郎。皇上若觉得我不称职,我马上就可以不干了。”皇上很忌惮他。后来想任命他为侍中,因为他身形短小,才罢。出京任辅国将军、晋安王镇北司马、征北长史、东海太守,行府州事。入京任五兵尚书,分管扬州。崔惠景事件平定后,兼任右军将军,出京掌管南徐州,不久,仍调为持节,都督南兖、兖、徐、青、冀五州军事、辅国将军、南兖州刺史。到任不久,因病回来,后去世。其时六十二岁。追赠为太常。