郑居中字达夫,开封人。考中进士,崇宁期间,任都官礼部员外郎、起居舍人,升至中书舍人、直学士院。当初,居中自称是贵妃的叔伯兄弟,贵妃从藩王官邸进入后宫,家世微贱,也依靠居中以自重,从此连连被提升。正好贵妃的父亲郑绅的门客祝安中,上书涉及诽谤,进言的人牵涉到居中,居中因此被罢贬为知和州,改任知颍州。第二年,回朝担任旧职,升任给事中、翰林学士。大观元年(1107),任同知枢密院。当时贵妃在后宫最受皇上宠爱,对于居中无所依赖,于是采用宦官黄经臣的计策,以外戚秉政为借口罢贬居中。改任资政殿学士、中太一宫使兼侍读。

蔡京因为星象有变而被罢相,赵挺之任宰相,与刘逵谋划全部改变蔡京的政令。不久,徽宗非常后悔改变宰相之举,宫中无人知道徽宗此意。居中经常与郑绅家来往,得知此事,立即入宫求见徽宗说“:陛下建立学校,大兴礼乐,来藻饰太平;设置居养、安济院,来救济穷困百姓,哪里违逆天意而导致天谴呢?”徽宗醒悟过来。居中出宫后与礼部侍郎刘正夫商议,刘正夫接着入宫求见皇上,他的意见与居中相同。皇帝心中又偏向蔡京。蔡京再次得以执政,他们二人的帮助居多。

居中要求得到厚报,蔡京对他说枢密是执掌兵权的重要机关,与三省机关不同,不妨用人唯亲。经臣正把持朝政,竭力诋毁前说,蔡京的话没有生效。居中怀疑蔡京不援用自己,于是怨恨他,就与张康国一起诋毁蔡京。都水使者赵霖在黄河得到一只两头龟,献给皇上作为祥瑞。蔡京说:“这是齐国小白说的‘象罔’,见到的就可以称霸。”居中说“:头怎么能有两个?人们都感到骇异,而蔡京却张扬这件事,真是危不可测啊。”皇帝命令把两头龟丢进金明池,认为“居中爱护我”,于是重申前命,提升居中为知枢密院事。四年,蔡京又被罢免。居中自认为一定会成为宰相,而皇帝也觉察出来,不重用他。郑妃升为皇后,居中又因为后戚干政的嫌疑,被罢贬为观文殿学士。

政和年间,居中再次出任知枢密院事,官加特进。当时蔡京总管三省政事,越发乱为改变法度。居中常常为此向皇帝进言,皇帝也讨厌蔡京专断,不久授任居中为少保、太宰,让他监察蔡京。居中执政存纲纪,守格令,阻抑侥幸小人的进用,援引淹滞不升的官员,士大夫认为大治有望。遭母丧,守丧未满三年,皇帝诏令重新起用他。过了一年,加官少傅,得到准许守满丧期。守丧满期后,以威武军节度使身份兼任佑神观使。回京后兼管枢密院,加官少师,连封崇、宿、燕三国公。

朝廷派遣使者与金国相约夹攻契丹,恢复燕云领土,蔡京、童贯主持这件事。居中竭力陈述不可,对蔡京说:“公为国家大臣,是国家的元老,不遵守宋金两国盟约,制造事端,实非妙算。”蔡京说“:皇上讨厌每年拿出五十万岁币给金国,所以这样。”居中说:“公却不考虑汉代和戎用兵的费用吗?让百万百姓肝脑涂地,实在是你造成的啊!”从此这个意见稍稍停止下来。后来金人多次进攻,契丹日益困迫,王黼、童贯又建议用兵,居中又说:“不应幸灾而动,等待契丹自行灭亡就可以了。”朝廷不听他的意见,燕山被平定后,居中进升为太保,自述无功,不接受任命。

有天入朝,突然患上疾病回到住宅,几天后去世,终年六十五岁。追赠太师、华原郡王,谥号为“文正”。皇帝亲自为他的墓碑题字“政和寅亮醇儒宰臣文正郑居中之墓”。

居中刚进入仕途,蔡京就推举他有宰相之才。后来两人不和,于是蔡京趁蔡渭申述他的父亲蔡确的功绩,追究王王圭的责任。居中是王王圭的女婿,因此借这件事排挤他,但是终究不能够害他。

居中的儿子修年、亿年,都官至侍从。亿年遭靖康之难,流落到金国,后来奉事刘豫,晚年得以南归,秦桧因与他是姻亲提升他为资政殿大学士,位与执政大臣同。秦桧死后,亿年也被贬死抚州。